在加州大学圣迭戈分校副教授Brian Aguado成为研究性染色体如何影响心脏的生物医学工程师之前，我在高中科学课上以花猫为例，了解了X染色体的一个奇特功能。
雌性花猫几乎总是有橙色和黑色斑点的毛发，因为定义毛发颜色的基因在X染色体上找到。当一只橙色的猫与一只黑色的猫交配时，通常从父母双方各继承一条X染色体的雌性后代会有橙色和黑色的混合毛发--一条X染色体编码橙色毛发，而另一条编码黑色毛发。由于这个原因，通常有一条X染色体和一条Y染色体的公猫有纯橙色或黑色的毛发。
这种毛色的性别差异在生物学上是如何发生的？事实证明，具有XX染色体的细胞经历了X染色体去活化（X-inactivation）。来自父母一方的X染色体在一些细胞中失去活性，而从父母另一方继承的X染色体在其他细胞中失去活性。在雌性花猫的细胞中，如果一条X染色体来自橙色毛发的父母，而另一条X染色体来自黑色毛发的父母，那么X染色体失活会导致橙色和黑色毛发的斑点。
X染色体去活化的发生是因为像猫和人这样的生物体只需要一条X染色体就能正常运作。为了确保正确的“剂量”，每个细胞中的一条X染色体被关闭。但失活的X染色体上的一些基因逃脱了失活的命运，继续保持开启状态。事实上，人们的X染色体上有多达三分之一的基因可以逃脱失活，它们被认为在调节健康和疾病方面发挥着作用。
由于X染色体失活只发生在那些拥有一条以上X染色体的人身上，像Brian这样的研究人员一直在研究第二个X染色体上逃避失活的基因如何影响XX染色体的人的健康。他们已经发现，对于某些情况，细胞性别可能是问题的核心。
心脏的变化
X染色体逃逸基因部分调节的一种疾病是主动脉瓣狭窄，这是一种控制血液流向身体其他部位的心脏部分变硬和变窄的情况。这使心脏更努力地泵血，并最终可能导致心脏衰竭。就像一个人试图推开一扇铰链生锈的门一样，心脏会感到疲惫。目前还没有有效的药物可以减缓或阻止主动脉瓣膜疾病的症状。
Brian的实验室研究性染色体如何影响像主动脉瓣狭窄这样的心血管疾病。以前的研究表明，XX染色体和XY染色体的人的瓣膜会以不同的方式变硬。一般来说，XX染色体的人有更多的疤痕，称为纤维化，而XY染色体的人有更多的钙质沉积。鉴于这些差异，Brian怀疑给每个人服用同一种药物可能不是治疗主动脉瓣狭窄的最佳方法。但是，是什么导致了这些差异呢？
总的来说，研究人员认为性激素驱动了瓣膜组织僵化的性别差异。的确，绝经期雌激素水平的下降会加剧心脏纤维化。然而，对XX和XY小鼠心血管疾病的研究发现，即使通过手术切除了产生性激素的生殖器官，性别差异仍然存在。
Brian和他的团队假设，逃避X染色体去活化的基因是XX染色体的人所特有的，可能是驱动这些瓣膜僵化的差异。为了测试这个想法，研究人员使用水凝胶开发了生物工程的阀门组织模型。水凝胶比传统的培养皿介质更能模拟瓣膜组织的硬度，使他们能够在一个更接近人体的环境中研究心脏细胞。
研究人员发现，他们在水凝胶模型上生长的细胞能够复制在瓣膜组织中看到的性别差异--即XX染色体的瓣膜细胞比XY染色体的细胞有更多的瘢痕。此外，当他们减少逃避X染色体失活的基因的活性时，他们能够减少XX染色体细胞的瘢痕。
研究人员的下一步计划是利用他们的模型来确定哪些治疗方法对基于细胞性别的主动脉瓣狭窄效果最好。他们发现，XX阀细胞对这些针对促进瘢痕形成的基因的药物的敏感性低于XY细胞。然而，专门针对逃避X染色体去活化的基因的药物，对XX细胞的影响更强。
为所有人提供公平的护理
心血管疾病方面的性别差异很严重。例如，尽管有指南的建议，但女性比男性更不可能被开具心血管药物，而且变性人的心脏病发作率比同性别的人要高。
研究人员的工作为在开发心血管疾病的医疗疗法方面实现公平又迈出了一步。通过考虑性染色体，Brian和他的团队相信，可以为每个人优化治疗策略。
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