细菌如何感染人体？中国科学家有了新发现

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光遗传方法宿主体内控制细菌致病能力示意图。中国科学院深圳先进技术研究院供图

6月2日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所金帆团队与黄术强团队，关于细菌感染的研究成果以封面文章形式发表于国际学术期刊ACS Synthetic Biology。在这项成果里，研究团队开发了基于铜绿假单胞菌的新型光敏蛋白YGS24，实现了用光学方法控制细菌对宿主的感染行为。中国科学技术大学博士研究生承心怡、深圳先进院研究助理蒲璐、中国科学技术大学博士研究生付生伟为文章的共同第一作者，研究员金帆和助理研究员杨帅为共同通讯作者。

杨帅说，这一研究实现了对宿主体内细菌致病能力的定量和时间控制，揭示了其局部和系统对宿主健康和死亡的影响。新技术的建立，有望探索和发现致病菌新的致病机理，进而加速相关创新疗法的开发。

那么，细菌是如何感染宿主的？

据金帆介绍，细菌的感染往往呈现急性和慢性两种感染模式。细菌的不同感染行为，往往会对宿主产生不同的影响。急性感染下，细菌会引起宿主急性的炎症反应，而慢性感染下，细菌往往会形成生物被膜，对抗生素和宿主的免疫系统具有更强的耐受性，往往不易根治。

研究团队选取了常见的机会性致病菌——铜绿假单胞菌作为研究模型，用来探索调控细菌感染行为的新方式。

“铜绿假单胞菌是一种对人体和动植物均有潜在致病性的革兰氏阴性菌，它的临床分离率较高。对于免疫受损的病人、皮肤或黏膜受损的病人来说，铜绿假单胞菌感染具有很高的发病率和致死率。因此，建立新的方法对其致病性进行研究，不仅具有临床意义，还具有开创性的科学意义。”杨帅说。

据他介绍，有别于传统利用化学诱导物进行基因表达调控的细菌调控手段，研究团队利用光遗传学调控的方式，基于铜绿假单胞菌的GacS蛋白和GacA蛋白组成的双组分系统，开发了新型光敏蛋白YGS24。

杨帅说，研究团队以YGS24蛋白取代细菌中原有的GacS蛋白，构建了YGS24-GacA光控系统，对铜绿假单胞菌的感染行为进行精确的光调控。借助YGS24-GacA光控系统，研究团队在 “致命麻痹”和“缓慢杀戮”的秀丽隐杆线虫-铜绿假单胞菌致病模型中，成功实现了细菌对线虫的致病能力的蓝光调控。此外，通过该光控系统，研究团队利用显微镜技术和微流控技术，成功实现了对秀丽隐杆线虫肠腔内铜绿假单胞菌致病调控回路的原位光诱导。

“YGS24光敏蛋白的研发，扩充了光遗传学的工具库，也是在铜绿假单胞菌中开发的第一个光敏蛋白。它将推动光遗传学在微生物研究领域的发展，还将在细菌感染行为的相关基础研究中发挥独特作用。”杨帅说。

下一步，研究团队计划利用该技术，结合线虫感染实验，通过光遗传学方法建立定量关系模型和真实波动环境下的致病感染模型。杨帅说，通过建立更高分辨率的显微追踪照明系统，团队将对线虫肠道特定部位的细菌进行诱导，研究不同位置的局部感染导致的致病性差异，最终探究新的感染机制和宿主相互作用，为治疗铜绿假单胞菌感染提供新的思路。