全球首个新冠灭活疫苗Ⅲ期临床数据正式发表

报告依据中国生物新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，总结分析了中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）、武汉生物制品研究所（WIBP）新冠灭活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期临床试验结果。

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这是全球首个正式发表的新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，这也是中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验结果的首次发表。

报告由国药集团中国生物、国家联合疫苗工程技术研究中心、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿联酋阿布扎比卫生服务公司(SEHA)谢赫·哈利法医疗城、巴林王国军事医院、阿联酋卫生和预防部、约旦安曼哈姆扎王子医院、埃及卫生部、河南省疾病预防控制中心、北京科特统计咨询有限公司、华中科技大学、G42等多家机构和单位合作完成，通讯作者国务院联防联控机制科技攻关专家组成员、国家联合疫苗工程技术研究中心主任、科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明等共同完成。报告于2021年3月17日提交至《JAMA》进行编审。

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▲《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association,JAMA)，自1883年7月14日在美国芝加哥市创刊，迄今已有138年连续出版的历史，它是国际知名的医学杂志之一。JAMA的办刊宗旨是促进医学科学、医学技术及公共卫生事业的改善。

重点摘要

本项研究结果针对中国生物两款新冠灭活疫苗随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验开展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受试者入组并随机分为三组，分别为铝佐剂组、新冠疫苗WIV04组和新冠疫苗HB02组。受试者在第0天和第21天接受两次肌肉注射。自第二剂接种后14天，累计确诊142例有效病例（铝佐剂组95例，WIV04组26例，HB02组21例），两种疫苗组有效率分别为72.8%和78.1%（均P<.001)。铝佐剂组出现2例重症病例，两个疫苗组均未出现重症病例。接种后7天总不良反应发生率在铝佐剂组为46.5%，WIV04组为44.2%，HB02组为41.7%。严重不良事件在三组无显著性差异。在两个疫苗组中血清阳转率均高于99.0%（与基线相比中和抗体滴度至少增加4倍），而在铝佐剂组中为2.3%。目前，该研究仍在进行中，长期保护性和安全性仍在评估中。

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研究方法

本研究是采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）和武汉生物制品研究所（WIBP）作为申办方，由参与的研究者实施并进行相关数据的收集，他们来自阿布扎比谢赫·哈利法医疗城、沙迦Al Qarain保健中心、巴林Salmanyia医院、埃及Vacsera医疗中心和Katameya医疗中心、约旦哈姆扎王子医院。另外设立了独立的数据和安全监测委员会(DSMB)用于监测安全数据并评估受试者风险。该临床方案由每个参与国的机构审查委员会批准（阿布扎比卫生COVID-19研究伦理委员会、阿联酋卫生和预防部研究伦理委员会、巴林国家卫生管理局独立研究伦理委员会、约旦哈姆扎王子医院机构审查委员会以及埃及卫生和人口部研究和卫生发展局研究伦理委员会）。所有受试者在入组前均签署知情同意书。

受试者为18岁及以上人群、既往没有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（现场询问）。每个受试者随机获取由独立统计学家生成的研究编号（每种疫苗/安慰剂都有一个唯一的编号），并随机分配到仅含氢氧化铝（铝）佐剂的安慰剂组或两种候选疫苗中的任何一组（1：1：1比例）。受试者间隔21天接受两次肌肉注射。

本项临床研究的两款疫苗WIV04和HB02分别由武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研制和生产，所用毒株（WIV04和HB02株）分别分离自武汉市金银潭医院的两名患者。病毒株在合格的，来自WHO的Vero细胞系中进行培养增殖，随后进行灭活和纯化。所有疫苗和安慰剂均由中国食品药品检定研究院检定，编盲后的每支疫苗以唯一编码、外观相同的单剂量小瓶进行使用。

研究中对受试者进行新冠及相关症状的知情告知，并通过研究者主动随访（每周打电话）、与受试者主动报告、哨点医院主动报告相结合的方式进行病例监测。如果受试者有以下三种症状中的一种或多种症状，则被定义为疑似新冠病例：

1）以下症状中至少两种症状持续至少2天：发热（腋温≥37.5°C)、寒颤、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、头痛、恶心或呕吐、腹泻；

2）至少一种呼吸系统体征或症状（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅觉或味觉障碍、或呼吸急促；

3）肺炎的临床或影像学证据。

有新冠病毒感染样症状的疑似病例要求立即到指定医院进行实验室检测，包括鼻或鼻咽拭子标本实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测和血清标本特异性IgG抗体检测。如果患者经RT-PCR检测新冠病毒核酸呈阳性，则为实验室确诊病例。随后，病例提交至终点判定委员会进行病例确认并判定病例的严重程度。

研究结果

本项目对46270名受试者进行了筛选，其中40411名受试者被随机分至铝佐剂组（13471人），WIV04组（13470人），HB02组（13470人）。最终40382名受试者完成了首次注射：铝佐剂组13458人，WIV04组13459人，HB02组13465人；39223名受试者完成了第二剂注射，每组的受试者分别为13071人、13066人和13086人。

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项目中受试者平均年龄为36.1岁，84.4%为男性。25634人（67.1%）来自阿联酋阿布扎比，5135人（13.4%）来自阿联酋沙迦，7437人（19.5%）来自巴林。各组间的所有特征均无显著性差异。

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截至2020年12月20日，首剂注射后共出现疑似病例962例。经终点判定委员会审评后，共获得255个确诊病例，其中142个确诊病例在监测期内（第二次注射14天之后），113个确诊病例在监测期外（首针注射至第35天）。

监测期内的142例病例中，95例在铝佐剂组，26例在WIV04组，21例在HB02组。与铝佐剂组相比，WIV04组保护效力为72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02组的保护效力为78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。

自第二剂注射14天后共检定出47例无症状病例：铝佐剂组21例，WIV04组16例，HB02组10例。将这些无症状病例纳入主要分析集后，则WIV04疫苗的预估保护效力为64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的预估保护效力为73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。

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在首针注射35天之内（监测期外），共检定出113例确诊病例：铝佐剂组43例，WIV04组43例，HB02组27例。结果显示，WIV04疫苗接种首针后针对确诊COVID-19病例的保护效力为50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗为65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，铝佐剂组与HB02组、WIV04组之间的发病率相似，第二剂接种后，与铝佐剂组相比，疫苗组发病率显著降低。

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在收集的病例中，仅铝佐剂组出现2例重症病例，而两个疫苗组均未出现重症病例，因此疫苗组对新冠肺炎重症的保护效力为100%。然而，鉴于重症病例的数量较少，结果还有待进一步收集。整个随访期间未出现死亡病例。

在免疫原性研究中，基线时中和抗体几何平均滴度（GMTs）在两个疫苗组均为2.3，铝佐剂组为2.4，第二剂接种14天的GMTs在WIV04组中为94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02组中为156.0(95%CI,149.6-162.7)，铝佐剂组为2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04组、HB02组和铝佐剂组的血清阳转率（4倍增长）分别为99.3%、100.0%和2.3%。

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安全性方面，每剂次接种后7天内，WIV04组有5957人(44.2%)、HB02组有5623人(41.7%)、铝佐剂组有6250人(46.5%)报告了不良事件。三组报告的最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是头痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多数不良事件为轻度（1级或2级)，具有一过性和自限性，不需要特殊治疗。接种后8 - 28天，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为16.1%、15.5%和15.4%。

非征集不良事件(与注射相关或者无关)，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为48.3%、46.1%和50.5%。随访期间共发生严重不良事件（SAE）201起(3级或以上)，3组发生率分别为WIV04组0.5%，HB02组0.4%，铝佐剂组0.6%，三组间无显著性差异。

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研究结果显示，中国生物两款新冠灭活疫苗两针接种后14天，能产生高滴度抗体，形成有效保护，且全人群中和抗体阳转率达99%以上。WIV04疫苗组保护效力为72.8%，HB02疫苗组的保护效力为78.1%。安全性好，不良反应多为注射部位疼痛，程度轻，具有一过性和自限性。

鸣谢

本项研究特别感谢阿联酋、巴林、埃及和约旦为临床现场工作作出贡献的所有研究人员；感谢参与临床试验的所有受试者的利他主义和奉献精神；感谢数据和安全监测委员会的成员包括来自空军军医大学的夏结来、复旦大学的汪萱怡和首都医科大学的李兴旺；感谢中东终点判定委员会的成员包括巴林卫生部的Jameela Alsalman、阿联酋阿布扎比卫生服务公司Tawam医院的Dala Al Mansoori博士和阿联酋迪拜卫生局的Bassam Mahboub；感谢中国终点判定委员会成员包括北京大学第一医院的王贵强、中华人民共和国国家卫生健康委员会国家临床实验室中心的李金明、中日友好医院的曹彬 、北京大学第一医院的邱建星和阿联酋迪拜卫生局的Bassam Mahboub等各位专家；感谢数据和安全监测委员会和终点判定委员会的所有成员和专家。感谢他们为临床试验作出的巨大贡献。

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