如何重新设计能抵御新变种的新冠疫苗？

对于新的病毒变种是否会削弱第一代新冠疫苗的效力，目前还存在争论，但一些疫苗开发人员正在推进更新疫苗的计划，希望能更好地应对不断出现的变种，比如在南非和巴西发现的变异病毒株。这些基因突变似乎抑制了抗体的作用，而这些抗体在预防病毒感染时至关重要。研究人员还在考虑另一种可能性，即定期更新针对新冠病毒的疫苗，就像流感疫苗一样。

美国马萨诸塞州波士顿SVB Leerink投资银行的分析师马尼·福鲁哈尔表示，应对新冠病毒新变种最好和最直接的方式仍是尽快给尽可能多的人接种疫苗，他说：“我们需要在手臂上接种，在病毒接触到我们的脸之前就把它闷死。”

不过，包括福鲁哈尔在内的许多人认为，未来将有一堆新的疫苗出现，以应对新冠病毒的变种。近日，《自然》（Nature）杂志就探讨了重新设计新冠病毒疫苗的一些开放性问题。

我们是否需要更新新冠疫苗？

坎塔·苏巴拉奥是澳大利亚墨尔本彼得·多尔蒂感染与免疫研究所的病毒学家，她说：“我认为情况已经开始朝这个方向发展了。”

世界各地的实验室都在努力研究新出现的新冠病毒变种对疫苗构成的威胁，但从这些研究中得到的早期结果是混杂且不完整的。一个名为501Y.V2（也被称为B.1.351）的变种于2020年末在南非被发现，是最令人担忧的变种之一。实验室检测发现，该变种所携带的突变会削弱“中和抗体”的效力，而这些抗体正是在接受过辉瑞或莫德纳mRNA疫苗接种后所产生的，能够抑制病毒。

坎塔·苏巴拉奥表示，这些变化是否足以降低这些疫苗的有效性尚不清楚。她说：“这是一个重要的问题，因为我们不知道你需要多少抗体。”由疫苗引起的其他免疫反应可能有助于保护人体免受新冠病毒变种的影响。

新冠病毒已经出现了若干突变，而这些突变正在改变其行为

但在1月28日，生物技术公司Novavax公布了临床试验数据，表明其设计用于对抗原始病毒的实验性疫苗，对英国发现的一个病毒变种的有效性约为85%，而对501Y.V2变种的有效性不足50%。研究人员表示，这一结果令人担忧，因为这表明501Y.V2和其他类似的变种会导致疫苗效力的显著下降。

保罗·比尼亚什是纽约洛克菲勒大学的病毒学家，也是其中一项中和抗体研究的负责人之一，他说：“我认为如果想要让疫苗保持最佳的效力，它们将需要更新。唯一的问题是多久更新一次，以及什么时候更新。”

我们应该如何决定何时更新疫苗？

科学家、卫生官员和疫苗制造商已经开始讨论这个问题。研究人员刚刚开始了解不同的突变如何改变疫苗反应，以及进化力量如何导致突变传播。比尼亚什说：“我现在肯定不会更新它们。”

苏巴拉奥还是世界卫生组织流感参比与研究合作中心的主任，她指出，新冠病毒疫苗的更新可以遵循季节性流感疫苗的模式。包括她的研究中心在内，许多研究机构都在监测新出现的流感毒株，寻找可能影响疫苗有效性的基因变化。研究人员通过对雪貂和人类抗体的研究来确定新的流感毒株是否有可能逃过前一季的疫苗，进而评估其更新的必要性。苏巴拉奥称，对于每个半球的流感季，每年都会进行这样的评估，但只有当逃避疫苗的毒株广泛传播时才会做出改变，“如果只局限于一个地区、一个国家，我们就不会为整个半球更换疫苗”。

一般来说，更新流感疫苗的阈值与研究人员将501Y.V2变种与中和抗体反应联系起来的阈值在量级上是相似的。但目前尚不清楚这些变化——以及不同变种和突变的地理分布——将如何影响新冠疫苗的更新。“这些讨论才刚刚开始，”苏巴拉奥说，“我们不可能追踪出现的每一个变种。”

疫苗将如何更新？

这是另一个悬而未决的问题。一些新冠病毒疫苗，包括莫德纳、辉瑞和阿斯利康生产的主流疫苗，都会指示细胞产生病毒的刺突蛋白，这是新冠病毒与受体结合的主要表面蛋白，也是免疫系统的关键目标。包括501Y.V2在内的变种所携带的突变改变了中和抗体的目标区域。

一种可能的更新方法是将疫苗原先的刺突蛋白换成一种新的分子，这种分子具有阻碍抗体反应的特定氨基酸变化。但是，研究人员首先需要确定这些变化是否会产生连锁反应，改变免疫系统对疫苗的反应方式。另一种可能方法是在一次注射中同时包含新形式和旧形式的刺突蛋白，科学家称之为多价疫苗。

莫德纳已经开始更新其mRNA疫苗，以匹配501Y.V2变种的刺突蛋白突变。莫德纳首席科学官塔尔•扎克在1月25日与投资者的电话会议上表示，该公司还打算对原有的新冠病毒疫苗进行试验，以确定第三剂疫苗的有效性，并正在研究开发多价疫苗的可能性。苏巴拉奥表示，在决定任何方法之前，科学家需要进行动物试验，可能还有人体试验，以了解任何潜在疫苗更新的影响。她说：“这不会像（改变）某个氨基酸位点，然后说‘好吧，我们找到了’那么简单。”

疫苗将如何进行试验并获得批准？

在监管机构批准使用之前，疫苗开发者已经在三期临床试验中测试了目前可用的新冠疫苗，涉及数万名参与者。然而，由于第一代疫苗已经在世界各地普及，对改良疫苗的这种测试将会十分缓慢和困难。费城宾夕法尼亚大学的免疫学家德鲁·韦斯曼说：“我无法想象他们会如何针对一个变种进行三期试验。”

目前尚不清楚批准新冠病毒疫苗更新需要多少临床数据。新的季节性流感疫苗通常不需要新的试验，但对于新冠疫苗，监管机构并没有像流感疫苗那样积累了数十年的经验和临床数据。“他们可能会说，‘这是一种全新的疫苗，让我们来做几个临床试验，’”韦斯曼说。

这些试验的规模和持续时间可能取决于研究人员能否找到“相关性保护”（correlates of protection），即与研究的临床终点事件相关的免疫学指标，如特定的中和抗体水平，可为新冠疫苗的保护效力提供标记。有了这些标记，研究人员可以简单地测量每次注射后的免疫反应，不需要等到试验参与者感染新冠病毒，就可以知道疫苗是否有效。

宾夕法尼亚州费城儿童医院的疫苗研究员保罗•奥菲特表示，现在还不能保证二者之间会出现明显的相关性。但即使没有明确的关联，研究人员仍然可以证明新疫苗产生的抗体水平与第一代疫苗相似。莫德纳公司已经表示，他们希望能够依靠涉及数百人而不是数千人的临床试验，来推动能够抵御501Y.V2变种的疫苗研发。福鲁哈尔预计，该公司从生产新疫苗到向监管机构提交试验数据将需要大约5个月的时间。

已经接种过疫苗的人将如何应对更新的疫苗？

研究人员目前还不清楚已经接种第一代新冠病毒疫苗的人对针对新变种的新疫苗会有何反应。免疫学家早就观察到，人们对病原体的第一个变种往往比随后的变种产生更强烈的免疫反应。这一现象可能意味着，与第一种疫苗相比，更新的疫苗可能会引发更弱的免疫反应。“我们担心的是，对一个感染病毒变种的人接种新疫苗，可能不会对该变种产生新的反应，”韦斯曼说，“而只是刺激旧的反应。”

但韦斯曼指出，有证据表明RNA疫苗可能不会受到这种倾向的影响。由于一些尚不清楚的原因，一些RNA疫苗会引发令人惊讶的复杂免疫反应，产生针对某些病毒蛋白区域的抗体，而这些区域通常是其他类型疫苗无法检测到的。韦斯曼表示，这可能意味着RNA疫苗可以更好地应对变种所携带的突变。

保罗•奥菲特还指出，针对变种的免疫反应可能并不是必要的。他指出，即使一种更新的疫苗主要增强了对较早的新冠病毒疫苗的反应，可能也足以抵御变种。一些研究者希望定期更新的新冠疫苗能像流感疫苗一样，成为一种生活方式。

疫苗制造商在做什么？

与莫德纳一样，其他新冠病毒疫苗制造商也表示，他们正在研究如何更新疫苗。其中就包括位于新泽西州新布朗斯维克的强生公司，该公司正在开发一种单剂新冠病毒疫苗。

一些有抱负的疫苗制造商从一开始就注意到病毒变种可能带来的威胁。美国Gritstone Oncology公司（位于加州埃默里维尔）的总裁安德鲁•艾伦表示，该公司的一个团队试图通过设计一种针对若干病毒蛋白的多个位点的疫苗来解决这一潜在问题，而第一代疫苗只针对刺突蛋白。该疫苗将很快开始临床试验，开发者希望它能增加病毒逃避免疫的难度——病毒需要改变许多基因才能做到这一点。艾伦说：“你可以像玩打地鼠一样追逐各种病毒变种，也可以试图走在它们前面。”

韦斯曼估计，由于更新现有疫苗的构造相对简单，一种新的RNA疫苗可以在6周内设计并制造出来，用于临床试验。但这仅仅是个开始。“大规模生产疫苗是困难的。一切重新开始将面临不小的挑战，”奥菲特说。（任天）