瑞德西韦中美结论迥异英学者：必须抵制降低证据标准的诱惑

发表于 5年以前 | 总阅读数：779 次

负责这项研究的中日友好医院和首都医科大学的曹彬教授介绍说：“本试验发现，尽管瑞德西韦安全、耐受性好，但与安慰剂相比并没有显著的益处。”

这与美方研究机构披露的信息迥异。

美国当地时间4月29日，吉利德科学公司向外公布了两个好消息：

一是来自美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验已经达到主要终点，并且数据积极；二是公布了吉利德开放标签的三期临床试验，试验显示接受瑞德西韦5天疗程的患者与接受10天瑞德西韦疗程的患者的临床改善相似，其中超过一半的患者达到临床痊愈。

针对中美临床试验得出结论差异较大的疑问，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授回应澎湃新闻记者称：“这是两项不同的研究，评价标准不一样。”

“美国NIH一开始用的标准和我们是一样的，它后来改了。”曹彬对澎湃新闻记者说。

英国爱丁堡大学的John Norrie教授（未参与该研究）在述评中表示：“研究者必须抵制降低证据标准的诱惑”，并称“在把握度不足的试验中，缺乏统计学显著性意味着研究结果无法定论。”

中美试验结果差异背后

此次中国团队进行的这项研究，是首个评估了静脉注射瑞德西韦对新冠肺炎（COVID-19）成人重症住院患者有效性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。试验于湖北武汉的10家医院进行。研究在未达到预定的样本量的情况下终止。

从2020年2月6日到2020年3月12日，237例经实验室确诊的新冠肺炎患者被随机分组，158例瑞德西韦组；79例安慰剂组，对照组中的一名患者在接受任何研究治疗前退出，因此未被纳入意向治疗分析。

研究结果显示，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院新冠肺炎患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或SARS-CoV-2保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。

此外，与安慰剂相比，瑞德西韦治疗未显著加快上呼吸道或下呼吸道标本中病毒载量下降或降低病毒检出率。

两组之间的不良事件发生率没有差异。瑞德西韦组为65%，安慰剂组为64%；接受瑞德西韦的患者中发生严重不良事件的总体比例为18%，低于安慰剂组26%。不过，瑞德西韦组有更多的患者由于胃肠道症状和心肺功能衰竭等不良事件而终止治疗，其中瑞德西韦组18例占12%，安慰剂组4例占5%。

同样，对于有创机械通气的持续时间这一次要终点，虽然两组之间无统计学显著差异，但仍可见接受瑞德西韦治疗的患者要短于接受安慰剂的患者（平均7天 vs 15.5天）。两组在氧疗支持时间、住院持续时间或至出院或死亡时间方面没有显著差异。

这些数据，与美国研究机构给出的乐观数据相比，差异明显。

对此，4月29日晚，曹彬在接受澎湃新闻采访时曾表示，王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行，试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。

英国爱丁堡大学的John Norrie教授（未参与该研究）在《柳叶刀》同期发表的述评文章中评价到：“这项研究设计合理，是一项双盲、安慰剂对照、多中心随机试验，并且实施良好，具有较高的方案依从性，且极少失访。”

相比之下，曹彬曾在公开场合多次表示，中国的两项瑞德西韦临床研究与美国NIH、WHO的试验设计相比，最大的差别就是在治疗窗口期方面用了非常严格的标准，而之所以这样设计，是因为他们发现在12天之内药物介入对于治疗新冠肺炎效果显著。

“客观讲，中国瑞德西韦研究设计更加严格，科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者，从主要终点来看，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬表示。

“美国NIH一开始用的标准和我们是一样的，它后来改了。”曹彬对澎湃新闻记者说。

学者：研究者须抵制降低证据标准的诱惑

那么，应该如何看待中美临床试验中的这一差异呢？

英国爱丁堡大学的John Norrie教授则在对中国试验结果的述评中表示：“研究者必须抵制降低证据标准的诱惑”。

“来自观察性研究的提示信息必须在高质量的随机试验中得到严格的验证或否定——特别是对于COVID-19来说，目前还没有任何证实安全有效的治疗方法……在突发传染性疾病大流行的情况下，这更具有挑战性。”Norrie教授在述评中称，“研究者必须抵制降低证据标准的诱惑，因为采用无效且可能不安全的干预措施只会带来危害，而不会使患者获益，同时使开展那些寻找真正有效和安全的干预措施的临床试验变得更加困难。”

述评中，Norrie教授讨论了在新发突发传染病中开展随机试验的挑战性和重要性，并写道：“人们对瑞德西韦的疗效抱有很高的期望，因此需要随机证据。来自观察性研究的提示信息必须在高质量的随机试验中得到严格的验证或否定——特别是对于新冠肺炎来说，目前还没有任何证实安全有效的治疗方法。”

Norrie教授的评论同样提到，中国临床试验的设计良好，但试验提前结束，导致研究“效能不足”，数据不具有显著的统计学意义，所以无法得出确切的结论。

4月15日的，瑞德西韦在中国的新冠肺炎成人重症试验宣布终止，原因是中国的新冠肺炎疫情已经得到良好控制，当前没有符合条件的患者入组。

对此，曹彬在接受财新采访时表示，若药物有效，效果不应难以显现。“273例患者应该不算少了，如果瑞德西韦真的是神药，对照组又是安慰剂，如果两者差别大，不管怎么比，也能看出来了。”

目前，新冠肺炎还没有被证实有效的特效药。

瑞德西韦曾被认为是对抗新冠病毒的最有希望的药物，由总部位于美国加利福尼亚州的吉利德科学研发。瑞德西韦已经在治疗非典（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的治疗上显示出了一些希望，这两种疾病都是由冠状病毒引起。

“瑞德西韦在重症新冠肺炎患者中的药代动力学尚不清楚。因此，瑞德西韦每日150-200mg 的安全剂量给药方案，值得进一步研究。”来自武汉肺科医院的共同作者杜荣辉教授说。

“今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或SARS-CoV-2保护性抗体联合治疗，是否对重症患者更有效。”曹彬教授补充说到。

实际上，瑞德西韦这款药物目前还有很多疑问未解，仍待更多科学研究去进一步探索。

据BBC 4月30日报道，围绕该药物目前还有很多疑问，并且还不清楚谁将是这种药物的受益者。例如，它是否让那些本来就会康复的人加速康复，还是让人们得以不用去重症监护室接受治疗？这种药对年轻人还是老年人更有效，对那些有其他疾病的人呢？当病毒被认为在体内将达到高峰时，患者是否必须提早接受治疗？

牛津大学教授Peter Horby正在进行世界上最大规模的新冠病毒药物试验。他说：“我们需要看到完整的结果，但如果能证实这些，将是一个抗击新冠了不起的结果和好消息。”

“下一步是获取完整数据，并致力于公平地使用瑞德西韦。”Horby表示。