科学家发现新的演化模式：通过DNA表面的分子

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科学家发现了一种不依赖于DNA的自然选择方式

这些分子被称为甲基（methyl group），它们会改变DNA的结构，并能开启和关闭基因。这种改变被称为“表观遗传修饰”，意味着它们出现在基因组的“上面”。包括人类在内的许多生物的DNA中都点缀着甲基，但像果蝇和蛔虫这样的生物在演化过程中却丢失了实现这一过程的基因。

另一种生物，新型隐球菌（Cryptococcus neoformans），一种普遍存在的酵母菌，在大约5000万到1.5亿年前的白垩纪时期也丢失了甲基化的关键基因。但值得注意的是，以目前的形态，这种真菌的基因组上仍然具有甲基。根据1月16日发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项研究，现在科学家提出了一个理论，认为新发现的一种演化模式使新型隐球菌能够在数千万年的时间里一直保留着表观遗传编辑记录。

美国加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授、陈-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）首席研究员Hiten Madhani博士表示，这项研究背后的科学家并没有预计能发现这样一个保守得很好的演化秘密。

该研究小组之所以研究新型隐球菌，主要是为了更好地了解这种酵母菌如何导致人类患上真菌性脑膜炎。据加州大学旧金山分校的一份声明称，这种真菌往往会感染免疫系统脆弱的人，导致大约20%的艾滋病相关死亡。Madhani和同事们花了大量的时间来挖掘新型隐球菌的遗传密码，寻找帮助该酵母入侵人类细胞的关键基因。然而，当有报道称，这种真菌的基因物质可被甲基修饰时，研究小组感到十分惊讶。

Madhani说：“当我们知道新型隐球菌具有DNA甲基化时……我觉得，我们必须了解一下，我们完全不知道会发现什么。”

在脊椎动物和植物中，细胞可以在两种酶的帮助下向DNA中添加甲基。第一种酶是“DNA从头甲基化酶”（de novo methyltransferase），能将甲基附着在未修饰的基因上。这种酶在每一条螺旋状DNA链上都加入了相同模式的甲基，形成了对称的设计。在细胞分裂过程中，双螺旋展开，并由匹配的双链构建出两条新的DNA链。这时，“DNA甲基化维持酶”（maintenance methyltransferase）会突然出现，把所有的甲基从原来的DNA链上复制到新形成的DNA链上。

Madhani和同事们通过观察现有的演化树来追溯新型隐球菌的历史，发现在白垩纪时期，这种酵母的祖先同时拥有DNA甲基化所需的两种酶。但是，在演化历史的某个位置，新型隐球菌失去了制造DNA从头甲基化酶所需的基因。没有这种酶，有机体就再也不能向DNA添加新的甲基了，而是只能用DNA甲基化维持酶来复制现有的甲基。

从理论上讲，即使是单独工作，这种维持酶也可以使DNA的甲基化无限期地存在——如果每次都能产生一个完美拷贝的话。

研究小组发现，实际上，这种酶在每次细胞分裂时都会出错，并失去甲基的踪迹。在有盖培养皿中培养时，新型隐球菌细胞偶尔会随机获得新的甲基，这与DNA中的随机突变类似。然而，细胞失去甲基的速度比获得新甲基的速度快了20倍。

研究小组估计，在大约7500代的时间里，全部甲基都会消失，使得维持酶无法再进行复制。考虑到新型隐球菌繁殖的速度，这种酵母在大约130年内就会失去所有的甲基。然而，现实恰恰相反，新型隐球菌保留了数千万年的表观遗传编辑。

Madhani说：“由于甲基化的损失率高于获得率，因此如果没有一种机制来维持甲基化，那么随着时间的推移，这个甲基化系统将慢慢消失。”他指出，这种机制其实就是自然选择。换句话说，尽管新型隐球菌获得新甲基的速度比失去的速度慢得多，但甲基化极大提高了有机体的“适应性”，这意味着它们可以在竞争中胜过甲基化程度较低的个体。“适应”的个体比甲基少的个体更占优势，因此，新型隐球菌的甲基化水平在数百万年里一直保持较高水平。但是，这些甲基能给新物种带来什么样的演化优势呢？Madhani表示，甲基可能会保护酵母的基因组免受潜在的致命伤害。

转座子，也被称为“跳跃基因”，是一类可以随心所欲地在基因组中跳来跳去的DNA序列。它们还经常把自己插入非常“不方便”的位置。例如，转座子可以跳跃到细胞生存所必需的基因中间，导致那个细胞失能或死亡。幸运的是，甲基可以抓住转座子并将其固定。Madhani表示，新型隐球菌之所以维持了一定水平的DNA甲基化，可能就是为了控制转座子。

“没有哪一个单独的[甲基化]位点特别重要，但在演化的时间尺度上，整体的甲基化密度对转座子进行了选择，”Madhani补充道，“在我们的基因组中，情况可能也是如此。”

新型隐球菌的DNA甲基化仍然萦绕在许多未解之谜。根据Madhani 在2008年发表的一项研究，DNA甲基化维持酶除了在DNA链之间复制甲基外，还可能影响着新型隐球菌对人类的感染情况。没有完整的维持酶，这种真菌就不能有效地侵入人体细胞。Madhani说：“我们不知道为什么需要这种酶才能有效地感染。”

DNA甲基化维持酶还需要大量的化学能才能发挥作用，并且只能将甲基复制到已复制DNA链的空白部分。相比之下，根据预印本网站bioRxiv上发布的一份报告，其他生物体内的这种酶不需要额外的能量就能发挥作用，有时还会与没有任何甲基的DNA相互作用。进一步的研究将揭示甲基化是如何在新型隐球菌细胞发挥作用，以及这种新发现的演化形式是否会出现在其他生物体中。