医生眼中更好的抗艾药开卖 能阻止HIV插入人类基因组

Raif Derrazi和他的小外甥女

7年前，瑞福在27岁生日那天确诊感染了HIV。起初他也消沉过，但是在家人的支持和医生指导下，他开始积极治疗、按时服药，很好地控制了病情。

3年前，瑞福还做出了一个大胆的决定，将自己的经历拍成视频，发布到社交网站上，向大家分享治疗HIV感染的真实体验、有关艾滋病的知识，在YouTube上的播放量已过百万，在Instagram上也有数万的关注者，成为了一名“网红”。

2018年7月，瑞福的主治医生给他推荐了目前最好的抗艾滋病药物——必妥维[1]，只需每日口服一片指甲盖儿大小的药片，即可有效抑制病毒。

在必妥维的治疗下，如今，瑞福血液中的HIV已经检测不到了，也就意味着基本不具备传染性了，即实现了U=U（Undetectable = Untransmittable）。

必妥维与同类型抗艾滋病药物大小的比较

那么，这款抗艾滋病药物背后又有哪些故事呢？这要从HIV谈起。

狙击“伪装者 ”

我们知道，HIV是导致艾滋病的始作俑者。这种直径仅为100纳米左右（约为头发直径的千分之一）的病毒，其实是个心机深重的“伪装者”[3]。

HIV需要借助人类细胞去完成自身的繁衍（复制），并且它的基因组不同于一般的生物，是两条RNA。所以，病毒的繁衍实际上需要将遗传信息从RNA逆流传递给DNA，再从DNA传递给RNA。

在这个过程中，HIV借助反转录酶、整合酶和蛋白酶三大法宝完成身份转换（反转录）、潜入指挥部（整合）、扩充队伍再次出击（成熟）的过程。因此，抑制这三个关键酶就能抑制HIV的繁衍，减轻HIV对人体的伤害。

HIV复制周期示意图[3]

从1981年美国CDC正式命名艾滋病以来，人类就开始了抗击HIV的漫长战争[4]。

1987年，针对反转录酶的药物齐多夫定获得FDA批准，成为首个上市的抗艾滋病药物[4]。之后，又有多种反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂先后上市。

90年代，美籍华人何大一提出的“鸡尾酒疗法”，通过几种抗病毒药物联用，有效抑制了HIV复制，减少耐药发生风险，让艾滋病患者死亡率急剧下降[4]。

图源 | pixabay

2006年，艾滋病治疗迎来了复方单片制剂（single-tablet regimens，STR）时代。把几种药物组合成一片药物的STR，在优化药物配比、保证长期用药安全性和耐受性的基础上，使服药更简便。艾滋病逐渐成为一种可防可控的慢性病[4]。

可是，道高一尺魔高一丈，对于HIV这样“聪明”的病毒，不断出现的耐药性问题让大多数已有药物的效果大打折扣，人类急需一类针对新靶点的抗病毒药物。这时，沉寂多年的整合酶抑制剂研究被重新提上日程。

正如前文所说，整合酶在HIV复制中负责潜入指挥部的过程，也就是将反转录而成的病毒DNA（cDNA）插入并整合到宿主细胞的DNA上。

这个过程其实很精密，不仅需要整合酶还需要细胞辅因子、金属离子等[5]。其最主要的两个步骤分别是3’加工和链转移，前者发生在细胞质中，后者发生在细胞核中。

3’加工和链转移示意图[5]

所谓3’加工，就是在cDNA 3’末端特定位点剪一刀，暴露出高度保守的CA末端，这如同一把密钥；而链转移则是整合酶将宿主DNA剪出能与CA末端配对的切口，如此一来，cDNA就能与宿主DNA融为一体，成功潜入指挥部。

既然整合过程如此繁琐，那么从理论上说，我们就有机会在不同环节阻断HIV的整合，比如干扰整合酶与辅因子结合、阻断3’加工、阻断链转移。

实际上，上个世纪90年代，科学家们的确发现了不少能在生化试验中抑制DNA整合的物质，例如菊苣酸、咖啡酸苯乙酯、寡核苷酸等[6]。

然而它们在细胞实验中却不能阻断HIV的整合，也就不能抑制病毒在细胞中的复制。无奈之下，科学家们只好将整合酶抑制剂研究搁浅了。

图源｜pexels

事情的转机出现在2000年，《科学》杂志刊登的一篇论文，让整合酶抑制剂的研发迎来了曙光[7]。

美国科学家Daria Hazuda带领团队发现了一系列含有二酮酸基团且能抑制HIV复制的物质，巧的是它们作用的靶点就是整合酶。

Daria Hazuda

图源｜nature.com

具体而言，这些物质能专一性地阻断整合酶催化功能的关键步骤——链转移反应，使病毒的DNA被降解或形成环状结构，从而不可逆地阻断HIV的感染过程[6]。

受此启发，先后有3种整合酶抑制剂（INSTI）问世：拉替拉韦（raltegravir）、艾维雷韦（elvitegravir）和多替拉韦（dolutegravir）。

这些药物还与针对反转录酶的药物组成了复方单片制剂用于HIV的联合治疗。尽管它们表现出不错的抗病毒效果，但是上述三种药物各有各的缺点。

例如，拉替拉韦需每日口服两次，降低了患者的依从性；艾维雷韦需要增强剂以增加其药物暴露浓度，并且与拉替拉韦存在交叉耐药[8]。有些HIV感染者在服用多替拉韦时会因为失眠、焦虑、抑郁、胃肠不适等而停药[9]。

如此种种都在呼唤着一种更简单有效、更安全的INSTI药物，而这在吉利德科学研发团队的努力下实现了。

简而不凡的小小药片

从2011年开始，研究者就开始了新型INSTI药物的研究工作。

他们先是分析比较了已有的INSTI与整合酶接触界面的结构，之后又改造、合成了不同的物质，进行了血浆半衰期、溶解度、对HIV野生毒株及临床分离突变株的有效抑制浓度等各种测试，最终一种代号为GS-9883的物质脱颖而出，它就是后来的比克替拉韦（bictegravir）[10]。

比克替拉韦化学结构[11]

在临床前研究中，比克替拉韦不但能有效抑制整合酶链转移，和病毒整合酶/DNA复合物的解离半衰期长达38小时，可以持久抑制整合酶的活性，并且对部分已有INSTI耐药的毒株仍然有效。此外，其血浆半衰期约为18小时，这就意味着它可以每日服用一次[11]。

研究还发现，比克替拉韦与核苷类反转录酶抑制剂恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）有协同作用，可增强抗HIV效果[8]。

要知道，FTC/TAF是有效的HIV骨干药物，其中的TAF是一种前体药物，能够以低剂量给药且提高肾脏和骨骼安全性，以满足HIV感染者的长期治疗需求[12]。

于是，三药合一的复方单片制剂必妥维（Biktarvy，比克恩丙诺片）就应运而生了，它是目前基于整合酶抑制剂的最小三联复方单片制剂。

一粒指甲盖儿大小的必妥维（15mm × 8mm），含有50mg比克替拉韦、200mg恩曲他滨（FTC）和25mg丙酚替诺福韦（TAF）。

图源｜pexels

那么，必妥维治疗HIV的效果究竟如何呢？这就需要临床研究来证明了。

2015年，有关必妥维的4个临床Ⅲ期研究正式开展，将必妥维与含多替拉韦（多替拉韦是当时很多指南中推荐的一线治疗方案）的联合治疗方案进行了比较。

其中，1489和1490临床研究针对初治HIV-1感染的成人，1844和1878临床研究针对病毒学抑制的经治HIV-1感染的成人[11]。

48周结果显示，必妥维治疗组达到了非劣效性主要病毒学终点指标。没有任何受试者在必妥维治疗组出现治疗引起的病毒学耐药，也没有受试者因肾脏、骨骼或肝脏不良事件而停药[11]。

需要指出的是，含多替拉韦的联合治疗方案（多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定）存在超敏反应风险，患者使用前需要进行HLA-B*5701基因检测，并且需要判断患者是否合并乙肝感染。

相较之下，必妥维有很大的简便性：无需进行基因检测、也不需区分患者是否合并乙肝感染（丙酚替诺福韦本就是欧美指南推荐的慢性乙肝一线用药）。因此，在临床上确诊HIV感染后即可快速启动治疗[13]。

图源｜pexels

这之后，必妥维就捷报频传。

2018年2月，美国FDA率先批准必妥维上市；4个月后，必妥维又获得欧盟委员会批准上市[11,14]。

同一年，必妥维还被国际抗病毒协会美国分会（IAS-USA）列入了初治HIV感染者抗反转录病毒治疗的首选方案[15]。

仅在FDA批准上市后的18个月，2019年8月，必妥维就获得了中国药品监督管理局批准，用于作为完整方案治疗HIV-1感染的成人，且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据[16]。

在不久前召开的17届欧洲艾滋病大会上，必妥维又有了好消息。

1489和1490两项临床研究最新结果显示，在治疗第144周，必妥维治疗的非劣效性继续维持，与对照组的病毒学抑制效果相当。

在安全性方面，必妥维治疗144周内无一患者出现治疗耐药，并且其耐受性良好，因不良事件导致的停药率、与药物相关的不良事件率均低于对照组[17]。

这一结果给必妥维的长期疗效和安全性增添了强有力的数据支持。此外，必妥维用于治疗青少年和儿童及女性HIV感染者的Ⅲ临床研究，48周结果也显示，必妥维治疗能够维持病毒学抑制且无耐药。

2020年1月11日，“回归正常 自由重生”必妥维中国上市盛典在北京召开，这标志着中国的HIV感染者正式迎来了必妥维。

据报道，截至2019年10月，中国报告存活HIV感染者有98.5万；2019年1-10月，新报告发现感染者13.1万例[18]。

面对我国艾滋病防治的严峻挑战，相信每天只需口服一片、无食物同服限制、强效安全的必妥维，必将给HIV感染者带去全新的治疗体验，最大限度回归正常生活。

参考资料：

[1]https://www.youtube.com/watch?v=ApXvIUPe24s

[2]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/biktarvy-epar-product-information_en.pdf

[3] Fanalesbelasio E, Raimondo M, Suligoi B, et al. HIV virology and pathogenetic mechanisms of infection: a brief overview[J]. Annali DELL'Istituto Superiore di Sanità, 2010, 46(1): 5-14.

[4] Cihlar T, Fordyce M. Current status and prospects of HIV treatment.[J]. Current Opinion in Virology, 2016: 50-56.

[5] Choi E, Mallareddy J R, Lu D, et al. Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase[J]. Future Science OA, 2018, 4(9).

[6] Hazuda D J. HIV integrase as a target for antiretroviral therapy.[J]. Current Opinion in Hiv and Aids, 2012, 7(5): 383-389.

[7] Hazuda D J, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells[J]. Science, 2000, 287(5453): 646-650.

[8] Tsiang M, Jones G S, Goldsmith J, et al. Antiviral Activity of Bictegravir (GS-9883), a Novel Potent HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor with an Improved Resistance Profile[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, 60(12): 7086-7097

[9] De Boer M G, Den Berk G E, Van Holten N, et al. Intolerance of dolutegravir-containing combination antiretroviral therapy regimens in real-life clinical practice[J]. AIDS, 2016, 30(18): 2831-2834.

[10] Lazerwith SE, Cai R, Chen X, et al. Discovery of GS-9883, an HIV-1integrase strand transfer inhibitor (INSTI) with improved pharmacokinetics and in vitro resistance profile. ASM Microbe; Boston, MA, USA; June 16–20, 2016. 414 (abstr).

[11] Markham A. Bictegravir: First Global Approval.[J]. Drugs, 2018, 78(5): 601-606.

[12] Post F A, Yazdanpanah Y, Schembri G, et al. Efficacy and safety of emtricitabine/tenofovir alafenamide (FTC/TAF) vs. emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF) as a backbone for treatment of HIV-1 infection in virologically suppressed adults: subgroup analysis by third agent of a randomized, double-blind, active-controlled phase 3 trial[J]. HIV clinical trials, 2017, 18(3): 135-140.

[13] Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10107): 2063-2072.

[14]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2018/6/european-commission-grants-marketing-authorization-for-gileads-biktarvy-bictegravir-emtricitabine-tenofovir-alafenamide-for-the-treatment-of-hiv

[15] Saag M S, Benson C A, Gandhi R T, et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2018 recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel[J]. Jama, 2018, 320(4): 379-396.

[16]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/8/china-national-medical-products-administration-approves-biktarvy-bictegravir-emtricitabine-and-tenofovir-alafenamide-for-treatment-of-hiv1-infect

[17]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/11/gileads-biktarvy-maintained-high-efficacy-with-no-cases-of-treatment-emergent-resistance-through-three-years-in-phase-3-hiv-clinical-trials

[18]http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3586/201911/c2388ce70bdd404ea6dfcd886591784d.shtml

本文作者 | WXY707